Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungPeer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » Diabetes, metabolisches Syndrom und Adipositas » Band 16Autoren Li M., Zhang J., Yang G., Zhang J., Han M., Zhang Y., Liu YVeröffentlicht am 13. Februar 2023 Band 2023:16 Seiten 409–424DOI https://doi.org/10.2147/DMSO.S397445Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Prof. Dr. Juei-Tang ChengMengnan Li, 1,2 Jian Zhang, 1,2 Guimei Yang, 1,2 Jiaxin Zhang, 1,2 Minmin Han, 1,2 Yi Zhang, 3 Yunfeng Liu1 1 Abteilung für Endokrinologie, Erstes Krankenhaus der Medizinischen Universität Shanxi, Taiyuan, Volk Republik China;2First Clinical Medical College, Shanxi Medical University, Taiyuan, Volksrepublik China;3Abteilung für Pharmakologie, Medizinische Universität Shanxi, Taiyuan, Volksrepublik China Korrespondenz: Yi Zhang, Abteilung für Pharmakologie, Medizinische Universität Shanxi, Taiyuan, Volksrepublik China, E-Mail [email protected] Yunfeng Liu, Abteilung für Endokrinologie, Erstes Krankenhaus von Shanxi Medizinische Universität, Taiyuan, Volksrepublik China, Tel. +86 18703416196, E-Mail [email protected] Zusammenfassung: Hypophysenadenome sind in letzter Zeit häufiger geworden und ihre Häufigkeit nimmt jährlich zu.Funktionelle Hypophysentumoren sezernieren häufig Prolaktin, Wachstumshormone und adrenokortikotrope Hormone, die Krankheiten wie Prolaktinom, Akromegalie und Morbus Cushing verursachen, aber selten luteinisierende, follikelstimulierende, schilddrüsenstimulierende und melanozytenstimulierende Hormone.Neben den typischen klinischen Manifestationen funktioneller Hypophysentumoren, die durch überhöhte Hormonspiegel verursacht werden, gehen einige Hypophysentumoren auch mit einem gestörten Glukosestoffwechsel einher.Die Wirkungen dieser sieben Hormone auf den Glukosestoffwechsel sind wichtig für die Behandlung von Diabetes infolge von Hypophysentumoren.Dieser Übersichtsartikel konzentriert sich auf die Auswirkungen von Hormonen auf den Glukosestoffwechsel und liefert wichtige Hinweise für die Diagnose und Behandlung verwandter Krankheiten.Schlüsselwörter: Hypophysenadenom, Glukosestoffwechsel, Prolaktin, Wachstumshormone, GlukokortikoideDie Inzidenz von Hypophysenadenomen, die häufige gutartige Tumoren des Hypophysenvorderlappens sind, nimmt jährlich zu und macht etwa 14 % aller intrakraniellen Tumoren aus.1 Etwa ein Drittel bis die Hälfte (36–54 %) der Hypophysentumoren sind nicht funktionsfähig. 2–5 Nicht funktionierende Adenome sezernieren keine Hormone und können Masseneffekte wie Sehstörungen, Hypopituitarismus oder Kopfschmerzen verursachen.Einige nicht funktionelle Adenome verursachen möglicherweise keine Symptome und werden zufällig während der Bildgebung entdeckt.6 Die andere Hälfte der Hypophysenadenome (46–64 %) sind funktionelle Tumore, die Hormone sezernieren.7–9 Die häufigsten sezernierten Hormone sind Prolaktinome (PRL; 32–51 % ), Wachstumshormone (GH; 9–11 %) und adrenokortikotrope Hormone (ACTH; 3–6 %).Die weniger häufig sezernierten Hormone sind das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH), das Luteinisierende Hormon (LH), das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) und das Melanozyten-stimulierende Hormon (MSH).Funktionelle Adenome verursachen klinische Symptome, die durch die übermäßige Hormonsekretion vermittelt werden, was zu Akromegalie, Morbus Cushing (CD), Galaktorrhoe, Hypogonadismus und anderen Symptomen führt.Hypophysentumoren werden oft von einer gestörten Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus begleitet, was oft eine frühe Manifestation dieser Tumoren ist.Das Vorhandensein von Störungen des Glukosestoffwechsels erhöht das Risiko einer mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbundenen Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Hypophysentumoren weiter.10 Darüber hinaus kann Diabetes mellitus auch den Behandlungsplan für Patienten mit Hypophysentumoren beeinflussen, da die Therapeutika für Hypophysentumoren Auswirkungen haben können Glukosestoffwechsel.11 In diesem Übersichtsartikel heben wir jeweils die Rolle von sieben Hormonen im Glukosestoffwechsel hervor und bieten grundlegende theoretische Unterstützung für die klinische Diagnose und Behandlung verwandter Glukosestoffwechselstörungen.Die Hauptmanifestationen des Prolaktinoms sind Hypogonadismus und Galaktorrhoe.Bei Frauen kann Hypogonadismus zu unregelmäßiger Menstruation, Amenorrhoe, sexueller Dysfunktion, Unfruchtbarkeit und verminderter intersexueller Knochenmineralproduktion führen.12 Patienten, die an Hyperprolaktinämie leiden, erleiden häufig Frakturen aufgrund verringerter Knochenmineraldichte.13 Darüber hinaus können große PRL-produzierende Tumore verursachen Kompressionssymptome, einschließlich Kopfschmerzen, Sehstörungen und Hydrozephalus.14,15PRL ist ein Polypeptidhormon, das von laktierenden Zellen aus dem Hypophysenvorderlappen freigesetzt wird.Der Hypothalamus steuert die PRL-Sekretion anders als andere Hypophysenhormone, da sie hauptsächlich durch die Extraktion von Dopamin aus den tuberoinfundibulären Dopaminneuronen (TIDA) unterdrückt wird.16 Da Prolaktinrezeptoren (PRLRs) in fast allen Organen vorhanden sind, beeinflusst PRL außerdem mehr physiologische Prozesse als andere Hypophysen Hormone.17 Daher spielt PRL mehrere Rollen im endokrinen Metabolismus und Wachstum und Entwicklung, Wasser- und Elektrolythaushalt sowie Gehirn und Verhalten.16,18,19PRL ist nicht förderlich für den Glukosestoffwechsel bei Patienten mit Prolaktinom, die häufig an Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen leiden.20,21 Im Vergleich zu gesunden Personen haben Personen mit Hyperprolaktinämie häufig eine Glukoseintoleranz und eine verminderte Insulinsensitivität.22–24 Daten aus Studien mit weiblichen Mäusen zeigten, dass dies lange dauerte Langfristig hohe PRL-Spiegel sind mit erhöhtem Appetit, Gewichtszunahme, Fettleibigkeit, Insulinresistenz und Glukoseintoleranz verbunden, was die Annahme stützt, dass hohe PRL-Spiegel schädlich für die metabolische Homöostase sind.25,26 Darüber hinaus wurde Hyperprolaktinämie mit einem beeinträchtigten Stoffwechsel in Verbindung gebracht Studie unter Verwendung der euglykämischen hyperinsulinämischen Clamp-Technik27 sowie eine Erhöhung des Index der homöostatischen Modellbewertung (HOMA)28 und eine Verringerung des Insulinsensitivitätsindex (ISI)29 sowohl bei übergewichtigen als auch bei schlanken Patienten.Hyperprolaktinämie erhöht den Blutzuckerspiegel über zwei Mechanismen.Hyperprolaktinämie führt zu Hypoadiponektin.Adiponektin kann die Insulin-vermittelte Hemmung der hepatischen Gluconeogenese verstärken30 und die Insulinsensitivität verbessern, indem es die Glukoseaufnahme und die Fettsäureoxidation von Fett- und Muskelzellen stimuliert,31,32 was die Annahme unterstützt, dass Patienten mit Hyperprolaktinämie biochemische Anzeichen sowohl von metabolischen Syndromen als auch von Insulinresistenz aufweisen können. 33 Hyperprolaktinämie kann auch eine Gonadotropin-Unterdrückung induzieren, was indirekt eine Insulinresistenz bei Männern und Frauen hervorrufen kann.34,35Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Prolaktinome und Hyperglykämie bei demselben Patienten auftreten können, was eine umfassende hypoglykämische Behandlung in Übereinstimmung mit den Blutzuckerspiegeln des Patienten erfordert.Akromegalie ist ein klinisches Syndrom, das durch die übermäßige Sekretion von GH gekennzeichnet ist, die normalerweise bei Hypophysenadenomen auftritt.36 Typische Gesichtsmerkmale der Akromegalie sind verdickte Lippen, vergrößerte Nase und Ohren, Nasolabialfalten und Lordose.37 Das Auftreten von Diabetes bei Patienten mit Akromegalie ist höher als in der Allgemeinbevölkerung.Mehr als 50 % der mit Akromegalie diagnostizierten Patienten entwickeln einen gestörten Glukosestoffwechsel.38 Darüber hinaus ist das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Diabetes ein wichtiger Prädiktor für eine erhöhte Sterblichkeit bei Akromegalie.39GH spielt eine direkte Rolle im Glukosestoffwechsel.Es induziert eine Insulinresistenz, was zu einem beeinträchtigten Glukosestoffwechsel führt.40 Patienten mit Akromegalie sind durch eine verringerte Insulinsensitivität und eine beeinträchtigte hepatische und extrahepatische Insulinaktivität gekennzeichnet.41,42 GH vermittelt die Wirkung von Insulin hauptsächlich durch die Regulierung von p85α43 im Fettgewebe (Abbildung 1).Übermäßige GH-Spiegel fördern die Expression von p85α, das die Aktivität der Insulin-vermittelten Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) reduziert, was zu einer Insulinresistenz führt.44 Bei Patienten mit Fettleibigkeit kehrt die Hemmung der GH-Aktivität die Insulinresistenz um.45 Außerdem wirkt GH wirkt auf die Leber,46 die Skelettmuskulatur,47 das Gehirn,48 die Nieren49 und andere Organe, was zu einer Insulinresistenz und einem erhöhten Glukoseausstoß führt.Abbildung 1 Der Regulationsmechanismus des luteinisierenden Hormons (LH) und des Wachstumshormons (GH) auf die Glukosehomöostase.LH beeinflusst indirekt die Glukosehomöostase, indem es mit verwandten Signalwegen durch Androgene und Entzündungsmediatoren interferiert, während GH die Insulinsignalisierung durch p85α stört.Abkürzungen: IRS-1, Insulinrezeptorsubstrat-1;PI3K, Phosphoinositid-3-kinase;GLUT4, Glukosetransporter 4;AR, Androgenrezeptor;JAK2, Janus-Tyrosinkinase 2;STAT3, Signalwandler und Aktivatoren der Transkription 3;PPAR-γ, Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ;IL-6, Interleukin 6.Abbildung 1 Der Regulationsmechanismus des luteinisierenden Hormons (LH) und des Wachstumshormons (GH) auf die Glukosehomöostase.LH beeinflusst indirekt die Glukosehomöostase, indem es mit verwandten Signalwegen durch Androgene und Entzündungsmediatoren interferiert, während GH die Insulinsignalisierung durch p85α stört.Abkürzungen: IRS-1, Insulinrezeptorsubstrat-1;PI3K, Phosphoinositid-3-kinase;GLUT4, Glukosetransporter 4;AR, Androgenrezeptor;JAK2, Janus-Tyrosinkinase 2;STAT3, Signalwandler und Aktivatoren der Transkription 3;PPAR-γ, Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ;IL-6, Interleukin 6.Die indirekte Wirkung von GH auf den Glukosestoffwechsel wird durch den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) vermittelt, ein Peptidhormon mit 50 % Homologie zu Proinsulin.Ähnlich wie Insulin verbessert IGF-1 die Glukoseaufnahme und den oxidativen/nicht-oxidativen Glukosestoffwechsel, was positiv mit der IGF-1-Dosis korreliert.GH bindet an GH-Rezeptoren, die sich hauptsächlich in Leberzellen befinden, was zur Synthese und Sekretion von IGF-1 in der Leber führt, was die Insulinsensitivität verbessert.50,51 Darüber hinaus kann IGF-1 die endogene (hauptsächlich Leber-)Glukoseproduktion hemmen , ist aber nicht so wirksam wie Insulin52–54 und wirkt auf die IGF-1-Rezeptoren im Gehirn55, um die Insulinsensitivität zu erhöhen56 und die Nahrungsaufnahme zu verringern57Obwohl die direkte und indirekte Rolle von GH bei der Glukoseregulation gegensätzlich sind, ist der Gesamteffekt immer noch das Ergebnis einer direkten Wirkung.Einerseits kann chronisch übermäßiges GH Insulinresistenz verursachen, und diese Rolle gleicht die günstige Wirkung von IGF-1 auf die Insulinsensitivität weitgehend aus.Andererseits ist IGF-1 nicht so wirksam wie Insulin, und eine IGF-1-Resistenz wird auch in Skelettmuskeln beobachtet.58Zusammenfassend lässt sich sagen, dass GH an der Pathogenese von Diabetes beteiligt ist und seine umfangreichen Wirkungen bei der Diagnose, Vorbeugung und Behandlung von Diabetes wichtig sind.Die hypoglykämische Behandlung bei Akromegalie ist die gleiche wie bei Diabetes.Im Allgemeinen erhöht die Senkung des GH-Spiegels die Insulinsensitivität und die glykämische Kontrolle erfolgt.59Das Cushing-Syndrom (CS) ist eine allgemeine Erkrankung, die durch eine übermäßige Ausschüttung von Cortisol aus der Nebenniere verursacht wird.Die häufigste Ursache von CS sind ACTH-sezernierende Hypophysentumoren, die als CD bezeichnet werden und etwa 80–85 % ausmachen.60 Typische Symptome von CS sind Vollmondgesicht, Büffelrücken, zentripetale Fettleibigkeit, violette Streifen, Bluthochdruck und Hypokaliämie, Osteoporose und Diabetes .Darüber hinaus sind bei 50 % der Patienten mit CD.61 Veränderungen im Glukosestoffwechsel vorhandenNach unserem besten Wissen haben nur wenige Studien die direkte Beziehung zwischen ACTH und Glukosehomöostase untersucht und berichtet, dass ACTH den Glukosestoffwechsel hauptsächlich durch nachgeschaltete Glukokortikoide (GCs) reguliert.Hier diskutieren wir die Auswirkungen von GCs auf den Glukosestoffwechsel aus den folgenden Aspekten (Abbildung 2).Abbildung 2 Überschüssige GCs wirken auf die oben genannten Organe, um Störungen des Glukosestoffwechsels zu induzieren und schließlich zu Hyperglykämie zu führen.Abkürzungen: IRS, Insulinrezeptorsubstrat;PI3K, Phosphoinositid-3-kinase;MKP-3, Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Phosphatase-3;FOXO1, Forkhead-Box-Protein O1;AA, Aminosäure;FFA, freie Fettsäuren;NEFAs, nicht veresterte Fettsäuren;ATGL, Fetttriglyceridlipase;NPY, Nervenpeptid Y;AgRP, mit Agouti verwandtes Protein;JAK, Janus-Tyrosinkinase;STAT, Signalwandler und Aktivatoren der Transkription.Abbildung 2 Überschüssige GCs wirken auf die oben genannten Organe, um Störungen des Glukosestoffwechsels zu induzieren und schließlich zu Hyperglykämie zu führen.Abkürzungen: IRS, Insulinrezeptorsubstrat;PI3K, Phosphoinositid-3-kinase;MKP-3, Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Phosphatase-3;FOXO1, Forkhead-Box-Protein O1;AA, Aminosäure;FFA, freie Fettsäuren;NEFAs, nicht veresterte Fettsäuren;ATGL, Fetttriglyceridlipase;NPY, Nervenpeptid Y;AgRP, mit Agouti verwandtes Protein;JAK, Janus-Tyrosinkinase;STAT, Signalwandler und Aktivatoren der Transkription.Lebergewebe spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Glukosespiegels.Der erste Schlüsselweg ist die Regulation wichtiger gluconeogener Enzyme.GCs wirken auf Zielgene von glukoneogenen Enzymen, einschließlich Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und Glucose-6-Phosphatase.62 Eine Studie legt nahe, dass eine GC-induzierte Forkhead-Box-Protein-O1 (FOXO1)-Hochregulierung die hepatische Glukoseproduktion stimuliert.63 GCs regulieren FOXO1 hoch, indem sie Mitogen-aktiviertes fördern Proteinkinase-Phosphatase-3 (MKP-3)-Expression, ein glukoneogener Aktivator der Leber.64 Darüber hinaus wird die Glukoneogenese weiter durch Lipolyse im Fettgewebe und Proteinhydrolyse in den Skelettmuskeln induziert.65 Der zweite Schlüsselweg ist die Insulinresistenz, die durch die Überexpression von vermittelt wird GCs.Eine gestörte Phosphorylierung des nachgeschalteten Botenstoffs der Insulinkaskade (IRS-PI3K-AKT) bei mit GCs behandelten Ratten führt zu einer kompensatorischen Hyperinsulinämie, die wiederum die Insulinresistenz in der Leber durch einen bösartigen Vorzyklus erhöht.66 GCs erhöhen den Blutzuckerspiegel durch seine Wirkungen auf die Leber, wie oben beschrieben.Der Skelettmuskel macht etwa 80 % der Insulin-vermittelten Glukoseaufnahme aus.GCs behindern direkt die Insulinsignalisierung in Skelettmuskelzellen, um die Glukoseaufnahme zu hemmen, was zu GC-induziertem Diabetes führt.Dexamethason verringert die Aktivität und Expression von Insulinsubstrat 1 (IRS1) und Phosphoinositid-3-kinase regulatorischer Untereinheit 1 (PI3Kr1) in Skelettmuskelzellen von Nagetieren,67 die die primären Zielgene für den Glukokortikoidrezeptor (GR) des Skelettmuskels sind, und hemmt sie weiter insulininduzierte Rekrutierung des Glukosetransporters 4 (GLUT4) an Skelettmuskeloberflächen.68,69 Zusätzlich zu den oben genannten Mechanismen können Patienten mit Langzeiteinwirkung von Kortikosteroiden eine ausgedehnte Muskelatrophie entwickeln, was zur Entwicklung einer Myopathie führt.70 In diesen Fällen Bei Patienten führen erhöhte Muskelproteolyse und passivierte Proteinsynthese zu erhöhten Aminosäurespiegeln im Serum,71–73 die indirekt die Glykogensynthese und den Glukosetransport behindern können.74 GCs erhöhen auch die Zirkulation von nicht veresterten Fettsäuren (NEFAs) aus Fettgewebe und dessen ektopische Akkumulation75 in der Skelettmuskulatur, was die Insulinresistenz weiter verschlimmert.76 Darüber hinaus sorgen erhöhte Serumaminosäuren und NEFAs auch für sSubstrate für die Leberglukoneogenese.GCs spielen verschiedene Rollen im Fettgewebe77 wie die Förderung der Lipolyse und insulinantagonistische Mechanismen.78 Die Exposition gegenüber GCs verursacht systemisch erhöhte Fettsäure- und Triglyceridspiegel, was zu einer Insulinresistenz66 und einer erhöhten hepatischen Glukoneogenese führt.65 Bis heute haben immer mehr Beweise darauf hingewiesen Eine 5-tägige Exposition gegenüber Prednisolon führt zu erhöhten Spiegeln an basalen freien Fettsäuren (FFA) und einer Störung der Insulin-vermittelten Hemmung von FFA, was zu einem Anstieg der Insulin- und Nüchternglukosespiegel führt, was darauf hindeutet, dass GCs eine Insulinresistenz induzieren.79 Auch In-vitro-Tests haben vorgeschlagen, dass eine übermäßige Exposition gegenüber GCs zu einer Insulinresistenz führt.77 Darüber hinaus kann die Lipolyse Glycerin und Fettsäuren als glukoneogene Substrate bereitstellen, die wiederum Energie für die Glukoneogenese liefern und die allosterische Aktivierung der Glukoneogenese durch Erhöhung des hepatischen Acetyl-Coenzyms A erhöhen.77 GC-induziert Eine Verringerung der Insulinsignalisierung im Fettgewebe ist ebenfalls mit einer Verringerung verbundenGlukoseaufnahme.Eine frühere Studie hat berichtet, dass Prednisolon indirekt die Transkription der Fetttriglyceridlipase (ATGL) über FOXO1 aktivieren kann, was darauf hindeutet, dass GCs den Insulinsignalweg blockieren, um eine Insulin-vermittelte Hemmung zu verhindern.79 Darüber hinaus können übermäßige GC-Spiegel die Adiponectin-Expression und -Sekretion verringern im Fettgewebe.30 Da Adiponektin die Fettsäureoxidation in den Muskeln und die Insulinhemmung der hepatischen Glukoneogenese verstärkt,31,32 erhöhen übermäßige GCs die Glukose- und Insulinresistenz.Osteocalcin ist ein aus dem Knochen stammendes Hormon, dessen nicht carboxylierte Form (Glu-OC) für den Glukose- und Energiestoffwechsel unerlässlich ist.80 Osteocalcin ist ein insulinsensibilisierendes Hormon, das von Osteoblasten freigesetzt wird.81 Interessanterweise entwickeln Mäuse mit Osteocalcinmangel eine abnormale Glukosetoleranz und Insulin Resistenz aufgrund reduzierter Insulinexpression und pankreatischer β-Zellproliferation.82 Osteocalcin vermittelt seine Funktionen sowohl direkt als auch indirekt.Glu-OC aktiviert direkt den mutmaßlichen Rezeptor GPRC6A (G-Protein-gekoppelter Rezeptor, Familie C, Gruppe 6, Mitglied A) in der Bauchspeicheldrüse, was zur Insulinproduktion und β-Zellproliferation führt.83 Glu-OC erhöht indirekt die Insulinsekretion durch Glucagon- wie Peptid-1 (GLP-1)84 in einem Mechanismus, der als Knochen-Darm-Stoffwechselfluss bezeichnet werden kann.Darüber hinaus wirkt sich Glu-OC unabhängig von GLP-1 negativ auf den Glukosestoffwechsel aus, möglicherweise durch Aktivierung von FOXO1 und des Transkriptions-Coaktivators Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-γ-Coaktivator-1α (PGC1α). zirkulierendes Osteocalcin, was zu einer Insulinresistenz führt.86 Daher demonstrieren diese Befunde die Rolle der Knochen bei der Regulierung des Energiestoffwechsels.GLP-1 wird aus intestinalen enteroendokrinen L-Zellen synthetisiert und nach Nahrungsaufnahme sezerniert.87 GLP-1 zeigt hauptsächlich insulinotrope Wirkungen, hat aber viele andere Funktionen, wie Stimulierung der β-Zellproliferation und Verringerung der Insulinresistenz, Hemmung der Magenentleerung, und Nahrungsaufnahme.88 Darüber hinaus kann eine Hypercortisolämie das Inkretinsystem beeinträchtigen, da übermäßige GCs eine Abnahme der GLP-1-Sekretion verursachen.Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass Dexamethason die Produktion von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) reduziert, was wiederum die Proteinkinase-A-Aktivität und letztendlich die GLP-1-Sekretion beeinträchtigt.89 Die GC-induzierte Reduzierung der GLP-1-Wirkung führt letztendlich zu Insulinresistenz und beeinträchtigter Glukosetoleranz. was die Entwicklung von Diabetes beschleunigt und den Blutzuckerspiegel weiter erhöht,90 was wiederum zu einer verminderten GLP-1-Sekretion führt und einen Teufelskreis in Gang setzt.91GCs beeinträchtigen die β-Zellaktivität und beeinflussen die Insulinsekretion und -synthese.Eine In-vitro-Studie an menschlichen und Maus-Inseln zeigte, dass Prednisolon die β-Zell-Aktivität verringert, indem es die Apoptose von β-Zellen induziert, und dass die Blockierung von GRs diesen Effekt umkehrt.92,93 Darüber hinaus führt chronischer Hypercortisolismus zu einer Dysfunktion der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse.Übermäßige GCs führen zu einer reduzierten ATP-Synthese und einem reduzierten internen Kalziumfluss, indem sie die Expressionsniveaus von Typ-2-Glukosetransportern und Glukosekinasen verringern, was zu einer Beeinträchtigung des Metabolismus in β-Zellen und der Glukoseaufnahme und letztendlich zu einer reduzierten Insulinsekretion führt.94 Behandlung mit Prednisolon bei INS1 (Ratten-Pankreas-β-Zelllinie) induziert Stress im endoplasmatischen Retikulum und beeinträchtigt die Biosynthese und Sekretion von Insulin.Bei Ratten führen chronisch hohe GC-Spiegel zu Hyperglukagonämie, indem sie die Funktion und Masse der Bauchspeicheldrüsenzellen beeinflussen,95,96 was auch den Blutzuckerspiegel erhöht.Zusätzlich zu dem oben erwähnten Mechanismus des GC-induzierten β-Zellversagens kann der GC-induzierte Anstieg der NEFAs zu einer β-Zell-Lipidtoxizität führen, die den Blutzuckerspiegel weiter erhöht.97Das Phäochromozytom ist mit präoperativem Diabetes mellitus assoziiert.98 Die Literatur deutet darauf hin, dass Katecholamin zu Phäochromozytom-assoziiertem Diabetes führt, indem es die Insulinsensitivität und -sekretion beeinträchtigt.99 Diese Wirkungen werden durch komplexe Mechanismen vermittelt, einschließlich der direkten Wirkung von Katecholamin und der anschließenden Hemmung der Glukoseaufnahme Muskelzellen und hohe Konzentrationen an FFA.100–102 Cortisol ist wichtig für das Nebennierenmyelin, das Katecholamin in chromaffinen Zellen synthetisiert, speichert und absondert.Übermäßige Cortisolspiegel verschlimmern die Adrenalin-vermittelte Glukosehomöostase.103GCs vermitteln auch die Entwicklung von Fettleibigkeit und Diabetes, teilweise indem sie den bogenförmigen Nucleus des Hypothalamus dazu veranlassen, den Appetit anzuregen.104 GCs können den Appetit anregen und eine Insulinresistenz bei Tieren induzieren, indem sie die mRNA des Nervenpeptids Y (NPY) und des Agouti-verwandten Proteins (AgRP) hochregulieren. .105,106 Physiologisch hemmt Leptin jedoch den Appetit durch Leptin-Signalisierung in NPY-AgRP-Neuronen.107 Bei Ratten hemmen GCs die Wirkung von Leptin, indem sie die Leptin-abhängigen Janus-Tyrosin-Kinase (JAK)-Signalwandler und Aktivatoren der Transkription (STAT ) Signalweg im Hypothalamus.108Zusammenfassend ist es unbedingt erforderlich, den Phänotyp von Patienten mit CS mit eingeschränkter Glukosetoleranz sorgfältig zu beurteilen und, wenn möglich, vor Beginn der Behandlung genaue Insulinsekretions- und Empfindlichkeitstests durchzuführen, da CS die Glukosetoleranz weiter beeinträchtigt.109In den meisten Fällen ist Gonadotropin durch die Sekretion physiologisch inaktiver Hormone gekennzeichnet, daher verursacht seine Freisetzung keine klinischen Symptome.Funktionelle Gonadotropin-sezernierende Tumore sind selten und machen nur 0,2 % der Hypophysenadenome aus.110 Daher basiert die Diagnose von Gonadotropinomen am häufigsten auf der immunhistochemischen Analyse.In seltenen Fällen sezernieren Gonadotropinome jedoch bioaktive Hormone, einschließlich LH und FSH.111,112 In vivo sind funktionelle Gonadotropin-Adenome mit Veränderungen des Hormonspiegels verbunden.Bei Patienten mit Gonadotropinomen sind die Östradiolspiegel normalerweise hoch, während die LH-Spiegel aufgrund einer negativen Rückkopplung von Östrogen oder einer Schädigung normaler Drüsen durch Hypophysentumoren niedrig sind Unfruchtbarkeit, während Männer normalerweise vergrößerte Hoden oder Hypogonadismus haben.112Wir haben wenig Literatur zu Veränderungen im Glukosestoffwechsel gefunden, die durch funktionelle Gonadotropin-Tumoren verursacht werden, daher werden wir die unabhängige Rolle von FSH bzw. LH im Glukosestoffwechsel erläutern.FSH-Adenome können typische klinische Manifestationen überhöhter Hormonspiegel hervorrufen, die je nach Alter und Geschlecht variieren, wie z. B. Menstruationsstörungen und spontanes ovarielles Hyperstimulationssyndrom, vergrößerte männliche Hoden und vorzeitige Pubertät bei gleichgeschlechtlichen Kindern.Der FSH-Rezeptor (FSHR) ist ein Klasse-A-G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der reich an Leucin-Wiederholungen ist und zur Unterfamilie der Glykoprotein-Hormon-Rezeptoren (GPHRs) gehört.GPHRs bestehen aus FSHR und LH/Choriogonadotropin-Rezeptor (LH/CGR).FSH bindet an und aktiviert FSHR auf der Oberfläche von weiblichen Eierstock-Granulosazellen und männlichen testikulären Sertoli-Zellen, was zur Follikulogenese bzw. Spermatogenese führt.114 Extragonadale Gewebe, einschließlich Fettgewebe,115 das Gallenepithel,116 Lebergewebe117 und Knochen118 exprimieren ebenfalls funktionelles FSHR, das mit dem Glukosestoffwechsel in Verbindung gebracht werden kann.Tierexperimente zeigen, dass FSH die Glukoneogenese induziert, um den Blutzuckerspiegel zu erhöhen.Bei Mäusen verstärkt FSH die Glukoneogenese durch die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2) in der Leber.119 Darüber hinaus deuten zunehmende Hinweise darauf hin, dass die FSH-Spiegel positiv mit dem Homöostase-Modell der Insulinresistenz (HOMA-IR) und Glukose korrelieren .120 Daten aus klinischen Studien zeigten jedoch auch, dass FSH während des Übergangs in die Menopause negativ mit HOMA-IR korrelierte.Im Gegensatz zu früheren Tierstudien legte eine Querschnittsstudie nahe, dass FSH ein Schutzfaktor ist.121,122 Frauen mit prämenopausalem polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), die niedrigere FSH-Spiegel aufweisen,123 leiden häufiger an Insulinresistenz und Diabetes,122 unterstützt die Vorstellung, dass FSH ein Schutzfaktor ist.Übereinstimmend kam auch eine Fall-Kontroll-Studie zu dem gleichen Ergebnis.124Obwohl FSH an verschiedenen Mechanismen des Glukosestoffwechsels beteiligt ist, ist seine Wirkung auf den Glukosestoffwechsel in Tierversuchen und klinischen Studien umstritten und seine Rolle bedarf weiterer Erforschung.LH wird vom Hypophysenvorderlappen produziert und freigesetzt und spielt eine wichtige Rolle bei der Stimulierung des weiblichen Follikelwachstums, der Oozytenreifung, dem Eisprung und der Östrogenproduktion.125 Die Androgen-Hypersekretion bei PCOS ist hauptsächlich auf eine LH-Hypersekretion zurückzuführen und kann zu Insulinresistenz und Diabetes führen Frauen mit PCOS.126,127 LH-Hypersekretion führt zu einer erhöhten Synthese und Sekretion von Androgenen, wodurch der Insulin-Signalweg (IRS-1-PI3K-Akt-Glut) in peripheren Geweben gestört wird.128 Dies äußert sich hauptsächlich in einer signifikant erhöhten Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptors Substrat-1 (IRS-1) stimuliert durch Insulin (p-IRS-1 S636/639) und signifikant verringerte Phosphorylierung von Insulin-stimuliertem Akt (p-AKT S473), sowie herunterregulierte Glukosetransportgene einschließlich Glukosetransporter 2 (GLUT2 ) und GLUT-4.LH erhöht den Blutzuckerspiegel über den oben beschriebenen Insulinresistenzmechanismus.Neben der Vermittlung von Insulinresistenz über den oben genannten Weg haben einige Studien gezeigt, dass Androgene eng mit Entzündungsfaktoren verwandt sind.129,130 ​​Chronische Entzündungen sind ebenfalls ein wichtiger Mechanismus der Insulinresistenz.Eine aktuelle Studie hat erhöhte Interleukin 6 (IL-6)-Spiegel bei PCOS aufgrund chronischer Entzündung berichtet.131 IL-6 kann Androgenrezeptoren fördern, was zu Insulinresistenz führt.132 Bei PCOS133 kann IL-6 auch JAK2/STAT3 vermitteln Signalweg, dessen Aktivierung die Expression von miR-21 und miR-155 stimulieren kann, um die Expression von Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor γ (PPAR-γ) und GLUT4 herunterzuregulieren, wodurch indirekt eine Insulinresistenz verursacht wird.131 Zusätzlich zu IL-6, dem die Spiegel von Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), IL-1α und anderen entzündlichen Zytokinen sind signifikant erhöht, während IL-4, IL-10 und andere entzündungshemmende Zytokine bei Frauen mit PCOS signifikant erniedrigt sind,128 was möglich ist weiter zu einer Insulinresistenz führen (Abbildung 1).Zusammenfassend haben die meisten Studien gezeigt, dass LH eine Insulinresistenz durch Hyperandrogenämie und Entzündungen verursacht, die den Blutzuckerspiegel erhöhen.Obwohl der genaue Mechanismus, durch den übermäßige Androgenspiegel Entzündungszustände verursachen, unklar bleibt, spekulieren wir, dass LH eine glykämische Wirkung hat.Hypophysen-Thyrotropin-sezernierende Tumore (TSH-Tumoren) sind durch die spontane Sekretion von TSH gekennzeichnet, die nicht durch die negative Rückkopplung der Schilddrüsenhormone beeinflusst wird.Eine Übersekretion von Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3) aufgrund einer anhaltenden Überstimulation von TSH wird als „zentrale Hyperthyreose“ klassifiziert.134 Das klinische Erscheinungsbild von Patienten mit TSH-Tumoren ähnelt den Anzeichen und Symptomen einer Hyperthyreose, oft begleitet von einer Kompression der Schilddrüse Chiasma opticum und Hypophysenzellen, was zu Sehstörungen oder -verlust und einer Beeinträchtigung des Hypophysenvorderlappens führt.Einige Patienten mit unbehandelten TSH-Tumoren haben jedoch keine Symptome.134,135Einige Studien haben ein neues Licht auf die Beziehung zwischen überschüssigem TSH, hepatischer Gluconeogenese und Insulinresistenz geworfen.TSH hemmt die cAMP-regulierte Transkriptionskoaktivator-2 (CRTC2)-Phosphorylierung und reguliert p-CREB (cAMP-Response Element Binding Protein) hoch, indem es den TSHR/cAMP/Proteinkinase A (PKA)-Weg aktiviert.CRTC2 dringt dann in den Kern ein, um p-CREB zu binden, was zu einer erhöhten PEPCK- und G6P-Expression führt, die die hepatische Gluconeogenese fördern kann.136 Eine lineare Regressionsanalyse hat nahegelegt, dass TSH auch unabhängig und positiv mit HOMA-IR assoziiert ist.137 Darüber hinaus wurde kürzlich in In-vitro-Studien an Mäusen haben berichtet, dass TSH die DNA-Bindungsaktivität des Kernfaktors Kappa B (NF-κB) über den CAMP-PKA-abhängigen Signalweg stimuliert, um die Transkriptionsaktivität von TNF-α zu erhöhen.138,139 Die möglichen Mechanismen, durch die TNF-α Insulin beeinträchtigt Die Signaltransduktion umfasst das Herunterregulieren der Expression von IRS-1, das Hemmen der Tyrosinphosphorylierung von IRS-1 und das Erhöhen der Serin/Threonin-Phosphorylierung von IRS-1.Reduzierte Tyrosinphosphorylierung und Herunterregulierung der IRS-1-Expression hemmen die PI3K-Aktivität, was zu Insulinresistenz und Herunterregulierung der GLUT4-Expression führt.140 Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der molekulare Mechanismus von TSH-induzierten Glukosestoffwechselstörungen durch Glukoneogenese und Insulinresistenz vermittelt wird (Abbildung 3).Abbildung 3 Der Regulationsmechanismus des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) auf den Glukosestoffwechsel.TSH induziert Glukoneogenese und Insulinresistenz über den TSHR/cAMP/PKA-Weg.Abkürzungen: CRTC2, cAMP-regulierte Transkriptions-Coaktivatoren 2;cAMP, zyklisches Adenosinmonophosphat;CREB, cAMP-Response-Element-Bindungsprotein;PEPCK, Phosphoenolpyruvatcarboxykinase;G6P, Glucose-6-Phosphatase;PKA, Proteinkinase A;TSHR, Schilddrüsen-stimulierender Hormonrezeptor;IRS-1, Insulinrezeptorsubstrat 1;PI3K, Phosphoinositid-3-Kinase.Abbildung 3 Der Regulationsmechanismus des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) auf den Glukosestoffwechsel.TSH induziert Glukoneogenese und Insulinresistenz über den TSHR/cAMP/PKA-Weg.Abkürzungen: CRTC2, cAMP-regulierte Transkriptions-Coaktivatoren 2;cAMP, zyklisches Adenosinmonophosphat;CREB, cAMP-Response-Element-Bindungsprotein;PEPCK, Phosphoenolpyruvatcarboxykinase;G6P, Glucose-6-phosphatase;PKA, Proteinkinase A;TSHR, Schilddrüsen-stimulierender Hormonrezeptor;IRS-1, Insulinrezeptorsubstrat 1;PI3K, Phosphoinositid-3-Kinase.Neben TSH beeinflussen auch peripher zu hohe Schilddrüsenhormonspiegel den Blutzuckerspiegel.In einem physiologischen Zustand beeinflussen Schilddrüsenhormone den Glucosestoffwechsel, indem sie die Insulinaktivität behindern und die hepatische Glukoneogenese und Glykogenolyse fördern.Im Gegensatz dazu können Schilddrüsenhormone auch die Genexpression von Phosphoglyceratkinase und GLUT-4 hochregulieren, um die Glykolyse zu fördern.Sie können die Glukoseverarbeitung und -verwendung in peripheren Geweben durch eine synergistische Wirkung mit Insulin verbessern.141 Daher haben Schilddrüsenhormone im physiologischen Zustand eine doppelte Wirkung auf den Glukosestoffwechsel.Patienten mit Hyperthyreose weisen jedoch erhöhte Blutzuckerspiegel auf.Eine große klinische Studie legte nahe, dass eine beeinträchtigte Glukosetoleranz hauptsächlich das Ergebnis einer Insulinresistenz in der Leber von Patienten mit Hyperthyreose ist.142 Mechanistisch gesehen können erhöhte Blutzuckerspiegel durch eine veränderte Transkription und Translation von Genen im Zusammenhang mit der Glukoneogenese und dem Glykogenstoffwechsel143 und erhöhtem GLUT2 verursacht werden Expression auf der Leberzellmembran.141 In Fettgewebe beschleunigen Schilddrüsenhormone den Insulinabbau, indem sie die Lipolyse fördern und die Konzentration von FFA erhöhen.144 Darüber hinaus kann eine schwere Thyreotoxikose Pankreasgewebe irreversibel zerstören und dadurch die Glukosehomöostase stören.145Zusammenfassend haben wir verschiedene pathophysiologische Mechanismen von TSH-Tumoren bei der Regulierung des Glukosestoffwechsels zusammengefasst, hauptsächlich aus der Perspektive von TSH und Schilddrüsenhormonen, die eine therapeutische Strategie zur Behandlung von hyperglykämischen TSH-Tumoren bieten könnten.Die Autoren melden keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.J Clin Invest.J Clin Invest.J Clin Invest.Zelle.J Clin Invest.J Clin Invest.Natur.Zelle.Natur.Dieses Werk wird von Dove Medical Press Limited veröffentlicht und lizenziert.Die vollständigen Bedingungen dieser Lizenz sind unter https://www.dovepress.com/terms.php verfügbar und beinhalten die Creative Commons Attribution – Non Commercial (unported, v3.0) License.Durch den Zugriff auf das Werk akzeptieren Sie hiermit die Bedingungen.Nicht-kommerzielle Nutzungen des Werks sind ohne weitere Genehmigung von Dove Medical Press Limited gestattet, vorausgesetzt, das Werk wird ordnungsgemäß genannt.Für die Erlaubnis zur kommerziellen Nutzung dieses Werks lesen Sie bitte die Absätze 4.2 und 5 unserer Nutzungsbedingungen.Kontaktieren Sie uns • Datenschutzrichtlinie • Verbände & Partner • Referenzen • Geschäftsbedingungen • Empfehlen Sie diese Seite • TopKontaktieren Sie uns • Datenschutzrichtlinie© Copyright 2023 • Dove Press Ltd • 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